L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica che colpisce il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso periferico e il movimento muscolare volontario (muscolatura scheletrica). La SMA comporta la perdita di cellule nervose, chiamate motoneuroni, del midollo spinale.
Nella forma più comune (SMA del cromosoma 5), vi è un’ampia variabilità nell’età di esordio, nei sintomi e nella velocità di progressione. L’età in cui iniziano i sintomi della SMA è approssimativamente correlata al grado di influenza sulle funzionalità neuromotorie: quanto prima è l’età di insorgenza, tanto maggiore è l’impatto sulla funzione motoria. I bambini che mostrano sintomi alla nascita o nell’infanzia hanno in genere il livello più basso di funzionamento (tipo 1). La SMA ad esordio tardivo ha un decorso meno grave (tipi 2 – 3 e, negli adolescenti o adulti, tipo 4) ed è generalmente correlata a disfunzioni neuromotorie minori. La perdita di motoneuroni è causata dalla carenza di una proteina chiamata SMN (Survival Motor Neuron), che svolge un ruolo fondamentale nell’espressione genica e nella sopravvivenza cellulare. La carenza è causata da difetti genetici (mutazioni) sul cromosoma 5 in un gene chiamato SMN1. La mutazione più comune è una delezione di un intero segmento, chiamato esone 7. I geni SMN2 vicini possono in parte compensare i geni SMN1 non funzionali: vista una similarità del 99% codificheranno per una forma accorciata della proteina SMN, dotata di funzionalità comunque ridotta rispetto alla proteina da SMN1 sano.
I sintomi principali della patologia sono la debolezza e l’atrofizzazione dei muscoli volontari. I muscoli più colpiti sono quelli più vicini al centro del corpo, come quelli delle spalle, dei fianchi, delle cosce e della parte alta della schiena. Gli arti inferiori sembrano essere interessati più degli arti superiori, i riflessi tendinei profondi sono diminuiti. Se i muscoli della schiena sono particolarmente colpiti, possono svilupparsi curvature della colonna vertebrale. Complicazioni ulteriori si verificano in caso di coinvolgimento della muscolatura responsabile dei processi di respirazione e deglutizione, con conseguenti anomalie di tali funzioni.
Il trattamento della patologia si sta gradualmente evolvendo: da un semplice trattamento sintomatologico, mirato al miglioramento delle condizioni di vita del paziente, si sta approdando a terapie specifiche volte alla risoluzione dei fattori patogenetici. Dal momento che la causa della degenerazione dei motoneuroni è la carenza della proteina SMN, i nuovi approcci terapeutoci mirano a ristabilire una corretta concentrazione della stessa. Le strategie messe in atto sono due: stimolare una maggiore espressione dei geni SMN2, tentando di compensare le mutazioni in SMN1, o, direttamente, riparare/fornire una nuova copia di SMN1. La prima possibilità è stata ampiamente raggiunta con trattamenti come l’oligonucleotide antisenso Nusinersen (nome commerciale Spinraza) e il farmaco orale Risdiplam. La seconda, decisamente più risolutiva, ha da pochissimo portato i primi frutti sul mercato. La terapia genica Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma) consiste in un vettore basato su virus adeno-associato, non replicante, che trasporta il cDNA per il gene umano SMN1, fornendo dunque una copia del gene sano mancante.
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